南京大学武伟/蒋锡群团队Angew：氟和甜菜碱修饰促进蠕虫状聚合物分子刷透过血脑屏障

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血脑屏障（blood brain barrier, BBB）是药物由血液循环到达脑脊液和脑组织需要克服的重要生物屏障，它可以阻挡98%的小分子物质和几乎所有的大分子物质进入脑组织，给中枢神经系统（central nervous system, CNS）疾病的治疗带来极大困难。目前，CNS疾病治疗的临床给药方式包括局部灌注、临时打开BBB和经鼻入脑给药等。但这些给药方式存在固有的缺点，比如局部灌注是一种高侵入性的给药方式，易于引起脑损伤或感染；临时打开BBB的给药方式缺乏选择性，毒素等有害物质可能随同治疗药物一起进入脑组织造成神经元功能障碍；经鼻给药方式的不足主要在于入脑的药量不高，而且药物会对鼻黏膜产生刺激和损伤，药物也会在鼻黏膜中降解导致利用率降低。另外，利用特异性受体、内源性转运蛋白或带正电的纳米制剂与带负电的细胞膜之间的非特异性吸附作用等将药物介导转运入脑也是被广泛研究和使用的方法。常用的受体和转运因子包括低密度脂蛋白受体、转铁蛋白受体、胰岛素受体、葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1）和胆碱转运蛋白等，但值得注意的是，这些方法递药入脑的效率仍处于一个相对较低的水平，因此发展低毒无创高效的跨越BBB的新策略，是CNS疾病治疗领域亟待解决的科学问题。
近年来，南京大学武伟教授/蒋锡群教授团队深入研究了蠕虫状聚合物分子刷的合成与生物应用，取得一系列重要进展（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20927；Nano Today 2021, 41, 101293；Research 2019, 2391486；Biomater. Sci., 2019, 7, 5124；ACS Macro Lett., 2019, 8, 1623）。近期，该团队设计合成了多种尺寸相同、化学结构不同的蠕虫状聚合物分子刷，研究了聚甜菜碱和氟修饰对聚合物分子刷跨越BBB性能的影响，发现聚甜菜碱和氟修饰可分别显著提高聚合物分子刷透过BBB的能力。通过对机制的初步研究，发现BBB上表达的甜菜碱转运蛋白BGT1对聚甜菜碱修饰的聚合物分子刷跨越BBB起重要作用。氟修饰提高聚合物分子刷透过BBB的机制目前尚无实验依据，猜测可能与修饰后疏水性的增加和表面能的降低有关。研究人员以DOX作为模型药物，研究了聚合物分子刷递药入脑的性能，发现聚甜菜碱和氟修饰的聚合物分子刷可以将0.5% ID/g的药物递送入健康小鼠的脑组织，这明显高于靶向低密度脂蛋白受体和转铁蛋白受体的高分子纳米材料递药入脑的性能。该工作为递药入脑提供了新策略并开发了有临床应用前景的CNS疾病治疗的纳米药物载体。该工作以“Fluorination and Betaine Modification Augment the Blood-Brain Barrier-Crossing Ability of Cylindrical Polymer Brushes”为题于2022年2月10日在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202201390）。南京大学博士生王若男为该工作的第一作者，武伟教授为通讯作者，蒋锡群教授提供了帮助和指导。该工作得到了国家自然科学基金项目的支持。 
图 1 BCPB-F和BCPB跨越BBB示意图 
图 2 BCPB-F和BCPB的合成路线
 
图 3 a-d) BCPB-F(a),BCPB-H(b),BCPB(c),ECPB(d)的AFM照片，Scale bars = 150 nm；e) CPBs的 侧链组成、分子量、多分散系数Đ 和水合粒径；f) CPBs的GPC曲线。 
图4 a) 四种CPBs通过尾静脉注射入健康裸鼠体内的活体荧光成像，右为注射后72 h剖出的小鼠脑荧光成像；b）活体成像脑部区域的荧光定量分析；c) 72 h剖出的脑荧光定量分析；d) 72 h时脑组织切片荧光成像，Scale bars = 200 μm；e）尾静脉注射四种CPBs递药入脑的性能。
 
图 5 a）BBB体外模型示意图；b,c）BBB模型穿透率及TEER变化；d）接收细胞SH-SY5Y的细胞摄取流式分析；e）不同内吞抑制剂存在下CPBs的穿透率；f）betaine和GABA 对CPBs在DI TNC1和bEnd.3细胞中的摄取抑制作用。

原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202201390

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